神经刺激——激活或调控神经系统、神经网络的一部分以达到治疗效果——在外科与内科治疗之间占有独特的一席之地。与外科手术相似，神经刺激以特定的解剖学定位点为靶点。但是，与传统外科手术不同的是，神经刺激可调节且可逆，刺激装置在必要时可以被关闭。神经刺激同样可以回避药物治疗带来的全身不良影响，当然它也有自己的一定副作用。
神经刺激的发展史：令人震惊的开端
神经刺激疗法的开端可以追溯到古埃及时代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用电鱼来治疗疾病。电刺激疼痛最早在公元46年由罗马的医生和药物学家Scribonius Largus描述，他称电鳐鱼的射线冲击可以用于缓解头痛和痛风。多年来，倒霉的电鱼也被用来治疗抑郁症、癫痫和痔疮。（如果没有效果的话，这种治疗方法保证让人终身难忘！）
早期的失误
本杰明·富兰克林是第一个使用神经刺激的美国人。富兰克林学习了意大利解剖学家Leopoldo Caldani的工作成果——莱顿瓶中的电脉冲可以引起青蛙腿的抽动。怀着尝试这一陌生新力量的渴望，富兰克林开始了他自己的实验。不幸的是，他使用的高电压让他的父母不得不经受额外的损伤、疼痛和烧伤。富兰克林在巴黎法兰西学院报告了他的失败结果之后，美国的神经刺激热也消退了。
科学再次扎根
由Luigi Galvani和Alessandro Volta进行的“动物电”研究再次点燃了人们在神经刺激治疗疼痛方面的兴趣。1804年，Galvani的侄子，物理学教授Giovanni Aldini，对最近斩首的囚犯的大脑进行电刺激，并亲眼目睹了囚犯脸上扭曲的表情。1872年，David Ferrier通过确定猴子大脑皮层运动区进一步发展了定位研究，接着在1874年，美国医生Robert Bartholow首次报告了对清醒状态人类大脑的电刺激。在上世纪50年代初，Penfield和Jasper发表了第一份准确全面的人脑皮质功能分布地图。法拉第在1832年发现变化的磁场会产生电流，这为后来经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）提供了科学依据，为其发展奠定了基础，现在已被广泛应用。现代TMS研究于1985年由Anthony Baker在英国谢菲尔德发起。
脑刺激：早期的发展
1938年，Bailey和Bremer在猫的皮层观察到迷走神经刺激的作用。同一年，Ugo Cerletti首先使用脑电击疗法治疗严重精神病，引起全身癫痫发作。1947年立体定位框架的发展通过更精确的电极放置促进了深部脑刺激的科学性和安全性。神经生理学地图集最终的建设进一步完善了脑深部核的定位。截止到1956年，“精神外科手术”的应用超过6万例，但也带来了诸多弊端，引发了广泛的伦理讨论，这些弊端推动了无创神经刺激的发展。
理论追赶实践
Melzach和Wall在1965年提出的疼痛“门控理论”通过神经刺激为缓解疼痛构建了一个合理的框架。为了治疗心脏手术后心脏传导阻滞，体外心脏起搏器发明后，1960年和他的同事制造了第一个完全植入型心脏起搏器。1967年，神经外科医生C. Norman Shealy首先植入了脊髓后索电刺激。这个原型成为现在无处不在的皮神经电刺激单元的基础，在1974年成为专利。1976年，美敦力公司（明尼阿波利斯，明尼苏达州）建立了神经部门，重点为深部脑刺激治疗慢性疼痛。作为将神经刺激用作医疗的一个例子，美敦力公司现在的业务遍及160个国家，每年在研发上花费20亿美元，并为超过5万名患者提供产品。
20世纪80年代以来
到了20世纪80年代，药物治疗癫痫和精神疾病的效果已经十分可观。但是，由于副作用的限制，治疗的缺口至今仍然存在。虽然癫痫手术有一定疗效，手术失败的例子仍然屡见不鲜。大量药物难治性癫痫患者正在寻找药物的替代品，在1988年，J. Kiffin Penry首先在患者体内植入迷走神经刺激器。慢性疼痛对全球超过10亿人造成影响，是医疗需求未达到满足的一个主要领域。多种神经刺激类型开始用于慢性疼痛，包括深部脑刺激、外周神经刺激、经颅直流电刺激、TMS和脊髓刺激。针对具体神经的刺激也用来控制疼痛或发挥其他神经调节作用，如舌下神经、枕大神经、翼腭神经、三叉神经及迷走神经。
神经刺激的局限性
1968年发现了左旋多巴用于治疗帕金森病，1954年则发现了治疗精神分裂症的氯丙嗪疗法，这两项发现明显减少了侵入性及消融治疗的需求。到了20世纪70年代，侵入性神经刺激的试验结果可能被显著安慰剂效应破坏这一事实也逐渐清晰。研究人员认为，深部脑刺激的未来试验需要“积极”和“消极”植入电极的盲法观察意见。神经刺激的不良生理活动是多种多样的，可能包括多汗、呼吸频率、潮红、恶心、动眼神经症状、心动过速等多种改变。手术并发症，如感染、疼痛和稀有的脑实质出血也可能会发生。关于认知表现的报道有下降和提高两种，说法不一。有时还可能会出现引线断开，并且电池也需要更换。
迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）
虽然之前已经尝试使用神经刺激控制癫痫，如上世纪70年代的Cooper的试验对小脑进行慢性刺激，1997年，美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准了大型双盲对照试验。对于那些耐药并且不适合癫痫手术的患者，迷走神经刺激（VNS）已经成为治疗癫痫的一个重要选择。2005年，FDA同样批准了VNS用于抑郁症的治疗。VNS的不良反应可能包括胸痛咳嗽、呼吸困难、感觉异常、恶心、咽喉疼痛和语音改变。手术的并发症，如大量出血、感染和永久声带麻痹较为罕见。迄今为止，世界各地已有超过7万名患者接受了VNS植入治疗。
VNS：作用机理
迷走神经包含有髓鞘的A和B纤维，以及无髓鞘的C纤维。慢性迷走神经刺激似乎主要影响A纤维。传入信号直奔脑干并最终到达边缘系统、网状系统和两个大脑半球的自主中心。潜在的活动机制，包括去同步的效果，改变了神经递质和神经元代谢，并增加了Fos表达。神经影像学揭示了迷走神经刺激在小脑、大脑边缘系统和丘脑引起的变化。除了其局部电化学作用，迷走神经刺激还可能诱导长期的神经调节作用。然而，VNS确切的抗惊厥和抗抑郁机制尚不明确。
VNS：研究中的用途
除了FDA批准的适应症，美国神经病学学会循证指南更新推荐VNS“用于小儿癫痫、LGS（Lennox-Gastaut syndrome）相关性癫痫发作和癫痫成人患者心境改善（C级）”。由于VNS影响炎症因子的产生，慢性炎症成为另一个可能的靶点。VNS可调节脑和脊髓内多疼痛相关的结构，用于控制疼痛的研究也在进行。另外，因为迷走神经刺激触发儿茶酚胺的释放，在缓解哮喘发作方面可能有一定作用。其他研究中的用途包括焦虑、渴望、卒中、耳鸣和创伤性脑损伤。最近无创VNS的发展可进一步加快其他应用的研究，它不需要进行电极放置手术或植入发生器。
VNS：设备和用途
VNS治疗癫痫和抑郁症的一个设备由Cyberonics公司（休斯顿，德克萨斯州）制造。这些年来，原来冰球大小的脉冲发生器体积已大大缩小，用以提高患者的舒适度和为手术植入提供便利。2015年1月，美国FDA批准了另一个植入VNS设备，由EnteroMedics公司（圣保罗，明尼苏达州）制造的vBloc®Maestro®系统，作为饥饿抑制剂用来治疗BMI为35～45kg/m2的难治性肥胖患者。它由植入胸腔的充电脉冲发生器，以及连接到位于胃食管交界处正上方迷走神经干的两个电极组成。这种“神经代谢疗法”以低电压、高频率的脉冲间歇阻断迷走神经。推测这种神经刺激可以发送腹胀或饱腹信号给大脑，从而劝阻患者摄入更多食物。目前为止有超过600名患者已被治愈。副作用包括嗳气、胸痛、胃灼热、疼痛、吞咽困难和手术并发症。另一款新产品是gammaCore公司（巴斯金山脊，新泽西州）所提供的手持VNS设备，用于预防和急性治疗偏头痛、丛集性头痛、偏头痛持续状态和药物过度使用性头痛。虽然已经在欧洲获得批准，但手持VNS还没有获得FDA的批准。
反应性皮层刺激
2013年，FDA批准了NeuroPace RNS系统（加州山景城）的RNS®神经刺激器用于治疗难治性癫痫。该装置由一个或两个电极组成，对脑内癫痫发作区域进行立体定位并放置电极。电池组植入在头皮下。RNS是一个闭环系统，首先探测一场的脑波，然后在患者出现癫痫的临床症状前用电刺激对此进行回应。在一项为期三个月的多中心双盲随机试验中，191名患有难治性部分癫痫发作的患者被纳入其中，开启RNS系统的患者癫痫发作比起关闭系统的患者减少超过两倍（38% vs 17%）。不同于其他抗癫痫药物，随着时间的推移癫痫的控制一直有改善，认知和情绪也不会受到不利影响。
深部脑刺激（Deep-Brain Stimulation，DBS）
深部脑刺激的崛起
DBS最初被用于治疗行为障碍和慢性疼痛。然而，DBS运动障碍领域的安全性和有效性是由Alim-Louis Benabid等人确定的。在上世纪90年代初，丘脑DBS治疗震颤与丘脑毁损术相比安全许多，这一点已经达到共识，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治疗特发性震颤和帕金森病相关震颤获得了FDA的批准。2002年，苍白球内侧核（globus pallidus pars interna，GPi）DBS和丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）DBS被用于治疗帕金森病。
目前为止，已有超过6万患有进展性帕金森病的患者接受了DBS治疗，现在这一疗法已经被接受。尽管DBS对帕金森病的运动波动和运动障碍有效，但它不改善认知、步态、情绪或姿势。这些非运动症状仍然是治疗上的一大挑战。2003年，FDA同样批准了GPi和STN的DBS用于治疗一般和节段原发性肌张力障碍。
神经刺激并不是手术
虽然安装神经刺激设备需要进行手术，但神经刺激本身并不是手术治疗。手术治疗通常意味着组织的消融或切除，神经刺激的作用则是调节神经系统。它虽然具有侵入性，但并不是破坏性的。DBS用于肌张力障碍、帕金森病、特发性震颤使消融手术的数量也相应减少。技术（包括电池技术）的进步促进了设备的改进。神经影像学方面的进展，如PET、功能性MRI和弥散张量成像，可以显示出异常的神经网络，暴露可能的神经刺激目标。
DBS：FDA批准
随着立体定位技术的进展，再加上药物治疗和切除手术的局限性，这都为1997年FDA批准DBS用于特发性震颤铺平了道路。随后FDA批准DBS用于其他适应症，包括2002年的帕金森病和2003年的肌张力障碍。2009年，FDA批准了DBS用于难治性强迫性障碍（obsessive compulsive disorder，OCD）的治疗。2010年，DBS一项包括110名癫痫患者的随机试验未通过FDA的批准，不过欧洲药品管理局批准丘脑前核DBS作为难治性部分性癫痫发作的辅助治疗。
DBS：研究中的用途
DBS同样在各个领域做出了一些尝试，包括阿尔茨海默病的遗忘性认知障碍、慢性疼痛、丛集性头痛、进食障碍、癫痫、冻结步态、高血压、严重抑郁、肥胖、创伤性脑损伤、慢性意识障碍和抽动秽语综合征。但是，目前为止，尚未有精神科相关治疗通过FDA的批准。尽管使用了几十年，DBS的作用机制仍然不明，这可能是由于其在多个基底节和边缘通路的复杂动作。可能的机制包括：抑制和兴奋、放电频率和模式的改变、神经化学改变、血流变化、星形胶质细胞和神经元的作用以及神经可塑性的可能。
DBS：设备和训练
适当的病人选择对于DBS疗法的成功是很重要的。DBS和其他神经刺激装置的设置必须针对每个患者的需求和耐受度完成。设备的电流、频率、脉冲宽度、电压和开/关时间表必须由一位学识渊博、经验丰富的神经生理学家，通常是神经内科或神经外科的专家进行调整。医生们，尤其是神经内科和神经外科医生，需要对神经刺激装置越来越多的使用指征和应用范围熟悉并掌握。为了满足对神经刺激专家需求的不断增加，DBS专用学术奖金已为神经内科、神经外科及精神科所用。
经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）
TMS提供快速交变磁场的短脉冲，脉冲可以无痛穿过颅骨，并且诱导脑中的电流。这种电流引起神经元去极化，产生动作电位。根据刺激频率不同，TMS可以发挥抑制或兴奋的作用。患者在清醒状态接受治疗，治疗后可以立即恢复正常活动。这一神经刺激方法已经被FDA批准用于治疗药物抵抗性抑郁症，近期批准用于治疗有先兆偏头痛患者的头痛发作。TMS其他可能的适应症包括神经性疼痛、精神分裂症的阳性和阴性症状、预防性治疗偏头痛，卒中后恢复以及创伤性脑损伤症状。出于安全考虑，TMS不能用于头部、颈部或上半身存在金属或安装心脏起搏器或植入电极的患者，它们可能会被磁场吸引。
TMS用于治疗药物抵抗性抑郁症
更有效地治疗精神疾病的需求一直是神经刺激发展的重要驱动力。即使是现在，仍有高达30%比例的抑郁症患者存在多种类型治疗的抵抗性，因此他们急需一种新的疗法。NeuroStar®（Neuronetics公司；莫尔文，宾夕法尼亚州）作为首个用于治疗药物抵抗性抑郁症的TMS设备，在2008年获得FDA的批准。2013年，FDA批准了Brainsway™深部TMS（Brainsway公司；Bala Cynwyd，宾夕法尼亚州）用于严重抑郁症的治疗，2015年批准了MagVita TMS疗法™系统（MagVenture公司；亚特兰大，佐治亚州），同样用于治疗耐药的严重抑郁症。
这些设备被认为是“安全有效的”，没有并发症，也没有神经认知功能损害。TMS没有三环抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）和其他抗抑郁药通常带来的系统性影响。然而其他不良反应，如头痛、刺激点疼痛、肌肉抽搐以及少见的癫痫发作可能发生。TMS治疗可能让某些需要电休克治疗癫痫的患者避免使用该种治疗方法。
脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation）
脊髓刺激在1967年开始变用于治疗疼痛，并在1989年获得了FDA的批准，用于治疗躯干、手臂或腿部神经损伤所致疼痛。脊髓刺激在治疗难治性背痛综合征和复杂区域性疼痛综合征均有很强的证据支持。难治性背痛综合征在美国是神经刺激最常见的适应症。脊髓刺激同样用于治疗多种神经痛症状，如心绞痛、周围血管疾病导致的缺血性疼痛、枕大神经痛、周围神经病变、带状疱疹后神经痛，以及内脏痛，如间质性膀胱炎、胰腺炎和直肠病变引起的疼痛等。
大量脊髓刺激的植入设备已获得FDA批准，包括高精度光谱™脊髓刺激器系统（Boston Scientific公司，莫尔伯勒，马萨诸塞州）；protégé™MRI兼容升级植入刺激系统（St Jude Medical公司；圣保罗，明尼苏达州）和Senza®（Nevro公司；红木城，加利福尼亚州），这些设备通过提供高频率、低振幅刺激减轻疼痛，并且不引起感觉异常。
脊髓刺激：技术的进步
2015年7月，FDA批准了一款无线脊髓刺激器，它通过蓝牙与IOS设备连接进行协同工作（St Jude Medical公司；无线脊髓刺激试验系统）。这一项新技术允许患者在同意入永久刺激器之前尝试脊髓刺激，来治疗他们的慢性背痛。神经刺激的位置感知技术也改善了疼痛管理。例如，改变患者的体位，从卧位到直立位，可能会增加或减少患者的疼痛程度以及改变电极位置。
FDA批准的AdaptiveStim™技术（美敦力公司）可以使用运动传感器技术自动感知病人的位置，并随后根据预先设定的参数增加或减少刺激。脊髓刺激同样在微型化技术方面有所获益。2014年，FDA批准了无线Freedom-4脊髓刺激系统™（Stimwave公司；劳德代尔堡，佛罗里达州），它的尺寸只有订书针那么大。这种微型刺激器被注入到皮肤下，并且用外接电池供电。
神经刺激治疗睡眠呼吸暂停
持续气道正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP）是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的常用手段。但是，许多患者并不能耐受这种麻烦的夜间疗法。一个全新的治疗策略——舌下神经刺激器，可以解决CPAP麻烦的依从性问题。2014年，FDA批准了Inspire®上呼吸道刺激器（Inspire医疗系统；枫树林，明尼苏达州），用于治疗22岁以上不能耐受CPAP治疗患者的中至重度阻塞性睡眠呼吸暂停。
该装置由连接到到舌下神经的脉冲发生器和一个呼吸传感器组成。通过刺激舌下神经控制的颏舌肌，使舌头向前移动，从而使气道通畅。一项为期12个月的队列研究纳入了126名患者，结果显示，呼吸暂停事件减少了68%，氧饱和度下降事件减少了70%，同时日间活动功能得到改善。术后不良事件可能包括咽喉疼痛、切口部位疼痛和肌肉酸痛。发生刺激不适的患者约占40%，21%患者出现舌头疼痛。另外，有两名患者需要对疼痛刺激点重新定位。
三叉神经刺激
除了迷走神经和舌下神经，三叉神经刺激同样作为通往大脑的电导线在被逐步探索中。三叉神经与三叉神经节相连，并连接到位于脑干的三叉神经核，这一核团与孤束核、蓝斑和网状结构相互投射，这在疼痛感觉中可能起到重要作用。虽然关于三叉神经刺激治疗癫痫的一项随机双盲主动对照试验得出的结果让人失望，但是在心境改善上的确起到了正面作用。三叉神经刺激同样在尝试注意缺陷/多动障碍、纤维肌痛与抑郁症上得到了有希望的结果。具体三叉神经刺激在这些情况上是如何起作用的仍属未知。
周围神经刺激（Peripheral Nerve Stimulation，PNS）
PNS可以给疼痛的神经施以低级别电脉冲，从而产生痛觉干扰。这些非疼痛感觉通路的刺激似乎从附近的疼痛通路衰减输入。PNS可以与浅表电极一同应用，如用于坐骨神经治疗腿部疼痛。作为另一种选择，皮下电极可放置在疼痛的一般区域，例如腰部疼痛。
PNS已应用于众多疼痛症状，包括复杂区域疼痛综合征、糖尿病周围神经病变、髂腹股沟神经痛、肋间神经痛、股外侧皮神经病变（感觉异常性股痛）、腰痛、颈痛、神经损伤、周围神经病变、截肢后残端疼痛、带状疱疹后神经痛、疝气手术后疼痛、开胸后综合征、三叉神经痛，以及其他类型的疼痛。通过刺激末梢神经，电池供电的经皮神经电刺激的设备已广泛用于急慢性疼痛的无创治疗。
神经肌肉电刺激用于卒中治疗
神经肌肉电刺激已被用于改善卒中患者的活动能力及减少肌肉痉挛。其中的一个基本原理是它可以在脊髓通路诱发可塑性。哪一种刺激参数可以最大程度地限制不适、疼痛和皮肤刺激，给患者带来最大收益，这一点尚未明确，其疗效仍存在争议。
小结
神经刺激的优点
神经刺激的主要目标是获得手术或药物治疗无法达到的疗效。神经刺激已经成为患者护理的组成部分，并且被广泛应用于难治性运动障碍（DBS）和癫痫（VNS和RNS）。它在预测精神疾病、疼痛治疗及诸如肥胖和睡眠呼吸暂停等多种疾病方面的运用越来越广。与药物治疗相比神经刺激疗法依从性更好，这一点有着固有优势，但常常被忽略。另一项潜在的优势是，神经刺激的副作用情况与使用抗癫痫药物、抗精神病药物或运动障碍治疗方案完全不同。
神经刺激的今天
虽然现在我们比起以前有着更多药物可用，但是副作用和疗效的局限性驱动着其他治疗方法的探索。形形色色的神经刺激装置近期都通过了FDA的批准，用于治疗各类神经疾病和精神疾病，如肌张力障碍、癫痫、原发性震颤和帕金森病，以及难治性抑郁症和强迫症、睡眠呼吸暂停，甚至包括年初批准的治疗肥胖的应用。神经刺激也在治疗其他疾病方面进行着尝试，包括顽固性神经性厌食症、抽动秽语综合征和持续植物人状态。甚至一些炎性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎，在现有的脑/迷走神经/脾/免疫细胞通路的神经刺激下也成为可能。神经刺激治疗对于耐药患者一直敞开着大门。
神经刺激的未来
当下研究工作的重点是改进现有设备和方案、开发新的设备，以及扩大治疗适应证。此外更复杂的状况也需要考虑，包括最佳患者选择、电极位置和刺激参数，以及第二刺激参数，如当前位置、工作周期、频率、强度、脉冲宽度和剂量。在不远的将来，神经刺激技术在“神经改善”方面的应用同样有发展空间，包括情绪、动机甚至健康个体的认知，当然这也肯定会出现道德困境。可以想象未来这一技术的滥用，早在1969年，Delgado便描述了在人类颅内植入电极的想法。希望现代伦理委员会和其他保障机构可以在神经刺激巨大的治疗潜能上予以保障， 而不是人类的不恰当利用。
原文译自：Bret S. Stetka, Andrew N. Wilner. Pain, the Brain, and the Many Uses of Neurostimulation. Medscape. Oct 29, 2015.
作者：Bret S. Stetka, MD; Andrew N. Wilner, MD